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Valutazione clinica dei dispositivi medici: i dati clinici

01/07/2019
Articolo pubblicato su Aboutpharma.com


Nel nostro precedente articolo, abbiamo analizzato i profili generali della valutazione clinica. Oggi approfondiamo invece il tema specifico dei “dati clinici”, cercando di mettere a fuoco come tale locuzione debba essere interpretata. Come già visto la valutazione clinica è qualificata all’articolo 2 lett. 44 come “un processo sistematico e programmato atto a produrre, raccogliere, analizzare e valutare in maniera continuativa i dati clinici relativi a un dispositivo” allo scopo di verificarne la sicurezza e le prestazioni, benefici clinici compresi, quando è utilizzato come previsto dal fabbricante. Pacifico dunque che i "dati clinici” sono la linfa vitale della valutazione clinica. 

Per quanto attiene alla definizione giudica, lo stesso articolo 2 alla lett. 48 stabilisce che possono possono essere qualificati come “dati clinici” solo le informazioni sulla sicurezza o sulle prestazioni ricavate dall’impiego di un dispositivo. Queste provengono
  • dalle indagini cliniche relative al dispositivo in questione.
  • dalle indagini cliniche o da altri studi pubblicati nella letteratura scientifica relativi a un dispositivo di cui è dimostrabile l’equivalenza al dispositivo in questione.
  • da relazioni pubblicate nella letteratura scientifica sottoposta a valutazione inter pares su altre esperienze cliniche relative al dispositivo in questione o a un dispositivo di cui è dimostrabile l’equivalenza al dispositivo in questione.
  • da informazioni clinicamente rilevanti risultanti dalla sorveglianza post-commercializzazione, in particolare il follow-up clinico post-commercializzazione

Dalla lettura della norma appare chiare che il dato clinico è una “informazione” che nasce “dall’impiego di un dispositivo”. Combinando tale locuzione con la definizione di dispositivo medico (che deve essere ”impiegato sull’uomo” – articolo 1 lett. a) ne deriva che i “dati clinici” sono solo i dati che fanno riferimento a soggetti umani.
Ne deriva che i dati pre-clinici o non clinici (es. rapporti di prova su banco, studi su animali, studi fantasma, usi simulato e test di laboratorio) non posso essere qualificati come “dati clinici” e non avranno rilevanza diretta nella valutazione clinica (il che non significa che non possano comunque avere un loro ruolo nella valutazione del dispositivo – sul punto si veda Med Dev clinical evaluation – Rev 4 – june 2016 al punto 9.3.2).


I dati clinici derivanti da indagine clinica sul dispositivo

Quando non sono disponibili dati clinici sufficienti per effettuare una valutazione clinica occorrerà porre in essere una indagine clinica ad hoc.
Ai sensi dell’articolo 2 lett. 45) l’indagine clinica è definita come “qualsiasi indagine sistematica cui partecipano uno o più soggetti umani, volta a valutare la sicurezza o le prestazioni di un dispositivo”. Diversamente poi dalla direttiva 93/42/Cee (che dedicava alla indagine clinica solo l’art. 15 e l’allegato X), il nuovo Mdr disciplina in maniera molto ampia l’argomento, dedicando all’indagine clinica gli articolo dall’articolo 62 all’articolo 82 nonché tutto l’allegato XV.

Rinviando ad una analisi più approfondita nei prossimi articoli, può rilevarsi in questa sede come l’indagine clinica dell’Mdr presenti oggi una disciplina che si avvicina molto a quella della sperimentazioni clinica del farmaco.
Se poi affrontare una indagine clinica in vigenza dell’Mdr sarà molto più complesso di quando non sia stato in passato con la dir 93/42/Cee, dall’altra parte non vi è dubbio da da ora in avanti la disciplina dell’indagine clinica avrà una sua piena autonomia giuridica, senza doversi “adattare” o “copiare” quella del farmaco (come avvenuto in questi anni, con grande caos interpretativo ed applicativo).


I dati clinici derivanti dall’indagine clinica o altri studi su dispositivo equivalente

La seconda tipologia di dati che possono essere utilizzati sono quelli derivanti da indagini cliniche o studi di Dm qualificabili come “equivalenti”.
Sul tema dell’equivalenza tra DM (su cui aveva già preso posizione la Med Dev clinical evaluation – Rev 4 – june 2016), il legislatore comunitario è intervenuto in maniera molto chiara con all’allegato XIV punto 3.

In tale allegato si precisa che per la dimostrazione dell’equivalenza si tiene conto delle seguenti di tre caratteristiche: tecniche, biologiche e cliniche.
Più esattamente in relazione alle singole caratteristiche l’allegato XIV chiarisce vari aspetti.
  • caratteristiche tecniche: il dispositivo è di simile progettazione; è utilizzato in simili condizioni d’uso. Ha specifiche e proprietà simili, ivi comprese proprietà fisico-chimiche quali intensità energetica, resistenza alla trazione, viscosità, caratteristiche di superficie, lunghezza d’onda, algoritmi del software. Utilizza, ove appropriato, metodologie di installazione simili. Ha principi di funzionamento e requisiti di prestazione fondamentali simili.
  • caratteristiche biologiche: il dispositivo utilizza le stesse materie o sostanze a contatto con gli stessi tessuti umani o gli stessi fluidi corporei per un contatto di tipo e durata simili e simili caratteristiche di rilascio delle sostanze, inclusi prodotti di degradazione e sostanze rilasciabili.
  • caratteristiche cliniche: il dispositivo è utilizzato per lo stesso stato clinico o allo stesso scopo, compresa la somiglianza della gravità e dello stadio della malattia, nella stessa parte del corpo, su una popolazione simile, anche per quanto riguarda l’età, l’anatomia e la fisiologia. Ha la stessa tipologia di utilizzatori. Offre una prestazione essenziale pertinente simile in vista degli effetti clinici previsti per una specifica destinazione d’uso.

Lo stesso allegato chiarisce poi che “le considerazioni di equivalenza si basano sempre su opportune giustificazioni scientifiche. Per giustificare la dichiarazione di equivalenza, i fabbricanti dimostrano chiaramente di avere sufficienti livelli di accesso ai dati relativi ai dispositivi con cui dichiarano l’equivalenza”.
In particolare la dimostrazione di “avere sufficienti livelli di accesso” ai dati relativi ai dispositivi equivalenti sarà requisito molto complesso da dimostrare, impattando spesso sulla tutela del know how aziendale.


Dati clinici derivanti da letteratura scientifica

Relativamente ai dati clinici che possono essere tratti dalla letteratura scientifica, il Mdr non fornisce indicazioni precise: occorrerà quindi rifarsi ai principi generale dalla c.d. letteratura scientifica peer review. L’unico richiamo interessante è quello contenuto all’articolo 61 comma 3 ove si dichiara che la procedura per la valutazione clinica deve fondarsi su un’analisi critica della letteratura scientifica attualmente disponibile sui temi della sicurezza, della prestazione, delle caratteristiche di progettazione e della destinazione d’uso del dispositivo. Pacifico quindi – ma anche ovvio – che l’analisi della letteratura devo essere “critica” tenendo conto non solo degli aspetti positivi ma anche di quelli negativi, nonché delle alternative terapeutiche e dei rischi accettabili.


Dati clinici derivanti dalla sorveglianza post-commercializzazione

Una fonte molto rilevante per acquisire dati clinici sui Dm sono le attività di sorveglianza post commercializzazione (Pms) e quelli del follow-up clinico post commercializzazione (Post marketing clinical follow-up – Pmcf) più esattamente
a) la sorveglianza post commercializzazione (Pms). L’articolo 2 lett. 60 stabilisce che si qualificano come “sorveglianza post-commercializzazione” tutte le attività svolte da fabbricanti in collaborazione con altri operatori economici volte a istituire e tenere aggiornata una procedura sistematica per raccogliere e analizzare in modo proattivo l’esperienza acquisita sui dispositivi che immettono sul mercato, che mettono a disposizione sul mercato o che mettono in servizio, al fine di identificare eventuali necessità di procedere immediatamente a eventuali azioni correttive o preventive. Si tratta quindi di una attività proattiva che deve essere pianificata dal fabbricante ed alla quale devono collaborare attivamente anche gli operatori economici.
La disciplina specifica della Pms è poi contenuta nell’articolo 83 dove si chiarisce meglio che la Pms è finalizzato “a raccogliere, registrare e analizzare attivamente e sistematicamente i pertinenti dati sulla qualità, le prestazioni e la sicurezza di un dispositivo durante la sua intera vita, a trarre le necessarie conclusioni e a determinare, attuare e monitorare le eventuali azioni preventive e correttive”.

L’allegato III stabilisce poi i profili relativi alla documentazione tecnica della Pms. In particolare, per quanto attiene ai dati clinici, appare di rilievo evidenziare che rientrano nella Pms anche “la documentazione specialistica o tecnica, le banche dati e/o i registri pertinenti” ed altresì “le informazioni pubblicamente disponibili riguardanti dispositivi medici simili” (allegato III, punto 1.1 lett. a)”: ciò apre la possibilità di valorizzare registri e dati raccolti dalla Ssn nell’ambito dell’erogazione delle prestazioni. Infine lo stesso allegato III al punto 1.1 lett b) stabilisce che il Pms deve comprendere anche il piano di follow-up clinico post commercializzazione, come disciplinato all’allegato XIV, parte B, precisando che qualora non si possibile implementare un Pmcf occorrerà spiegarne la motivazione.


Il follow-up clinico post commercializzazione (Pmcf)

Da ultimo l’allegato XIV parte B stabilisce che per il follow-up clinico post commercializzazione si intende un processo continuo che aggiorna la valutazione clinica di cui all’articolo 61 e al presente allegato, parte A, ed è trattato nel piano di sorveglianza post-commercializzazione del fabbricante.
Si tratta quindi di un obbligo proattivo di raccolta dati per la verifica del Dm ed il suo miglioramento.

Infatti lo stesso allegato precisa altresì che “il fabbricante raccoglie e valuta in modo proattivo i dati clinici relativi all’uso negli o sugli esseri umani di un dispositivo che reca la marcatura Ce […] allo scopo di confermare la sicurezza e le prestazioni per tutta la vita prevista del dispositivo, di assicurare l’immutata accettabilità dei rischi identificati e di rilevare rischi emergenti sulla base di elementi fattuali. Ne deriva che il piano Pmcf – insieme all’indagine clinica – sono sicuramente i due strumenti principali di raccolta dati clinici inerenti il Dm, finalizzati a verificare non solo sicurezza e prestazioni ma anche mantenimento dei requisiti, miglioramento del Dm ed uso corretto dello stesso.

Ed infatti il legislatore precisa che il Pmcf deve specificare i metodi e le procedure per raccogliere e valutare in modo proattivo i dati clinici allo scopo di:
  1. confermare la sicurezza e le prestazioni del dispositivo per tutta la vita prevista.
  2. individuare gli effetti collaterali precedentemente sconosciuti e controllare quelli già identificati e le controindicazioni.
  3. individuare e analizzare i rischi emergenti sulla base di elementi fattuali.
  4. garantire l’immutata accettabilità del rapporto benefici-rischi di cui all’allegato 1, punti 1 e 9.
  5. identificare eventuali usi scorretti o usi off-label sistematici del dispositivo al fine di verificare la correttezza della destinazione d’uso.